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核醫正子攝影於癌症偵測之進展

透過先進的正子掃描儀(PET scanner)以及FDG帶來的高反差(high-contrast)讓我們重新評估CTMRI在腫瘤診斷上的地位,尤其是有關腫瘤再發(經由代謝的變化而非體積的變化來判讀)與殘留組織之鑑別診斷上,已超越解剖學之診斷而進入生物功能性診斷之領域。其中衝擊最大的要數肺癌、大腸直腸癌、淋巴瘤。近年來再加上與其他影像諸如CT的融合(image fusion)FDG正子掃描更是如虎添翼。

癌症分期(cancer staging)

       對於一個癌症的病人而言,決定怎麼治療之前首要工作便是判定到底腫瘤是侷限性的還是已經轉移了。侷限性的病變可以考慮手術治療而轉移的病變則應另行考慮他種或合併療法。這方面,FDG正子掃描可以提供相當重要的建議。

       雖然截至目前為止可以利用各種不同放射藥劑的正子掃描來偵測腫瘤的病變,不過,最常使用的是利用癌症細胞具有葡萄糖代謝增加的特性做掃描。因此,與葡萄糖具有類似結構的18F-FDG便成了腫瘤正子掃描最常使用的放射性製劑了。首先,腫瘤組織的血流量會增加,經過血液輸送到腫瘤組織的FDG也就增加了。其次,FDG會透過葡萄糖轉運體(glucose transporter; GluT)聚積在細胞中,只要癌症細胞上的GluT1活化了之後,透過GluT1吸收的FDG便增加了。一旦代謝旺盛的癌症細胞經由hexokinase之催化將它代謝成FDG-6-phosphate之後,便停留在癌細胞內經由18F之衰變(decay)提供掃描造影所需的訊號。此外,有些腫瘤細胞之glucose-6-phosphatase減少,使得FDG-6-phosphate轉回FDG的機會減少。因此,癌症細胞內聚積FDG-6-phosphate量的多寡與癌細胞對葡萄糖代謝的這些因素有關。從這裡看來,聚積FDG應不是癌症細胞獨有的生化反應,例如炎症組織內的macrophage也具有這些特性,這在判讀掃描圖上要特別注意。至於正常組織,如腦細胞有GluT1, GluT3,平滑肌與心肌細胞有GluT1, GluT4,大、小腸細胞有GluT2, GluT5,甚至於排泄FDG的腎臟細胞也有 GluT2,這也就是為什麼這些正常組織也多少會攝取FDG的原因了。理論上腫瘤細胞或組織在造成身體的解剖變化之前早就呈現上述生化反應、代謝之異常,因此,利用FDG早期診斷這些發生代謝異常的腫瘤應該是可行的。

       利用FDG進行正子掃描已經廣泛的應用在許多癌症的分期與病變之定位上。尤其對於癌症病患在進行化療或手術治療前的分期上更是少不了。此外,在腫瘤進行一個階段的療程之後如果擔心癌症可能再發,利用FDG正子掃描證實腫瘤是否存活的確切證據也能達到再分期(restaging)之效果。一般而言,惡性度高的腫瘤比惡性度低的腫瘤會吸收較多的FDG。當然,就醫學的領域而言免不了仍有些例外。利用FDG正子掃描作腫瘤掃描的另一個好處是,可以進行半定量的分析。目前最常使用的一個參數是SUV (Standardized Uptake Value)。簡單的說,SUV是根據注射放射藥劑的活性多少依體重修正後再以身體之背景活性去除腫瘤內的FDG活性所得到的一個參考值。基於上述同樣的原理,一般而言,腫瘤在治療之後如果有效的話會反應在SUV值的下降。一般而言SUV值之評估在腫瘤診斷、分期上並非必需,但是,在評估療效、預後與研究上卻是不可或缺的一項工具。例如在比較同型的腫瘤時,SUV值愈高預後多半也較差。不過,在評估SUV值之時要考慮的因素還很多,包括腫瘤大小、腫瘤組成之均質性、注射放射藥劑的劑量、造影時間、血糖值、同一醫療單位的不同儀器、不同醫療單位,等都會影響所測SUV值。還有,別忘了,FDG雖然類似葡萄糖但是不像葡萄糖可由腎小管再吸收,會從腎臟排泄,這是明顯與葡萄糖不同的地方。易言之,FDG正子掃描只是利用FDG代表或預估腫瘤對葡萄糖的代謝能力,最可靠的比較應該是針對同一個病患在同一儀器、同一條件之下造影以比較治療的不同時期或在不同的臨床狀況下的比較值較為可靠。

以下就目前健保核可給付的各種癌症應用作說明。  

肺癌

肺癌是惡性腫瘤當中死亡率最高的一種。FDG正子掃描在肺癌之偵測受到腫瘤大小、腫瘤細胞是否攝取FDG以及有無炎性病變(如肺結核)之影響。FDG正子掃描對於SPN (solitary pulmonary nodule)以及肺癌之術前分期業已證實可簡化整個的醫療作業流程並具有經濟效益。對於SPN,目前大多數以FDG正子掃描時測得之SUV值大於2.5判定為惡性,診斷敏感度(sensitivity)95-98%,特異度(specificity)69-81%,準確度(accuracy)94%(相較於侵襲性的transthoracic fine needle biopsy 準確度只有86%)。

       早期肺癌(NSCLC; non-small cell lung ca)的治療優先考慮外科手術治療。因此,精準的分期在決定能否開刀上變得非常重要。相對於CT Scan根據淋巴結之大小大於一公分為判定遭受腫瘤侵襲之標準,對於縱膈或肺門淋巴結之診斷敏感度約67-75%,特異度約66-73%FDG正子掃描之診斷敏感度約91-96%,特異度約78-86%。其實,更重要的是FDG正子掃描改變了臨床的期數(stage-migration effects)甚至處置的方式(therapy planning)。有一研究指出,針對IIIA-N2準備做化療的病患進行FDG正子掃描,造成30%病患期數上升,19%病患改變治療方式為palliative treatment,這才是最重要的。易言之,FDG正子掃描之後判定的期數與未來之存活相關更高。同樣針對這些局部蔓延(locally advanced) IIIA的病患,有些學者在進行induction chemotherapy and or radiotherapy之後再做FDG正子掃描再分期發現對於原發部位病變其診斷敏感度約88-97%,但是對於縱膈淋巴結之診斷敏感度71%,特異度88%,則稍遜未治療者。也有學者研究指出不同部位之淋巴結反應不一,其原因不明。在induction chemotherapy and or radiotherapy之後引發縱膈淋巴結局部組織環境之改變以及放射治療後帶來之炎性反應,等等,都是影響FDG攝取量之因素。不過,整體看來FDG正子掃描之診斷能力還是優於CT掃描。

      此外,如果縱膈淋巴結不攝取FDG的話,幾乎可以免除不必要的侵襲性的檢查,或許未來可以利用這點來避免不必要的開胸手術。這就是所謂高陰性期望值(negative predictive value)之價值。由於FDG正子掃描對於肺癌之遠、近轉移有極高的診斷準確度,這些部位包括肝臟、腎上腺、腦與骨骼,除了腦部的偵測還有待提升之外,許多國家已經將FDG正子掃描列入肺癌治療前必須的一項例行檢查。對於肺癌再發(recurrence)病變之偵測,FDG正子掃描比CT掃描更為正確。

大腸直腸癌

       大腸直腸癌之五年存活率約低於60%。當大腸直腸癌診斷出來之後,其存活率由有無肝臟、肺臟、局部或遠處淋巴腺轉移來決定。FDG正子掃描有助於肝臟、肺臟轉移之偵測。如果幸運肝臟、肺臟之轉移可切除的話,則可提高存活率。術前加入FDG正子掃描診斷肝臟轉移之敏感度約88-91%遠高於CT scan38-72%

      術前的分期加入FDG正子掃描的資料後更加準確,尤其約有42%的病例會因而改變分期,其中20%期數下降,80%期數提升。22-32%的病例會因而改變治療的方法,其中約三分之一轉為手術療法,三分之二避免手術療法。不過,要注意大腸之炎性病變,諸如:diverticulitisfistula、膿瘍,都會影響FDG正子掃描的判讀。 另一方面,對於診斷局部淋巴結之轉移,CTFDG正子掃描的診斷效果都不理想,約只三成左右。

       大腸直腸癌再發的機率相當高,術後兩年內高達三分之一。在評估再發病變時血中CEA值之系列測定是一項重要的指標,其敏感度約59%,特異性約84%,但是更重要的是到底再發的病變是否局限於可以再以手術治療的範圍內。傳統的做法多半依賴CT檢查來判定是否可以手術治療,但是CT掃描認定是侷限性的再發病變後來證實大約只有25%是正確的。至於CT懷疑是肝臟單發性轉移的,由於FDG正子掃描可能發現多發病變或者肝臟以外的病變,使得不到一半的病例可手術治療。至於腹膜、腸繫膜、淋巴結的病變往往是CT scan的死角。肺轉移之偵測兩者倒是差不多。

研究分析指出對於大腸直腸癌之再發病變FDG正子掃描診斷之敏感度約95-99%,特異度約64-88%。而連帶造成治療方式的改變者佔25-34%的病例,甚至也有研究報告有高達50%的結果。在這方面,FDG正子掃描優於CT掃描。此外,不要忘記FDG正子掃描是全身掃描,對於一些無法預知的部位或不常發生部位的病變也可偵出,而CT scan常常都是針對身體某一部位,尤其是腹部或骨盆腔部位作掃描。

       Mucinous adenocarcinoma是不利FDG正子掃描診斷的細胞類型,偵測之敏感度約僅41-58%

淋巴瘤

       淋巴瘤包含了組織學上極大範圍的一種惡性腫瘤,其預後與腫瘤細胞之功能、形態有關之外還與臨床之期數(連帶的治療的方式、反應)有關,例如何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin’s lymphoma)療效已高達80-90%,而非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma)之死亡率卻是前者的14倍之多,可說相當複雜。傳統上,淋巴瘤之診斷、分期都是基於CT scan以及MRI再加上核子醫學之Ga-67 scan。然而,大部份的淋巴瘤會吸收葡萄糖。因此,不論是單獨的或成堆的淋巴結病變,甚至軟組織、骨髓病變都會吸收FDG而可以在正子掃描上診斷出來,更何況FDG正子掃描通常是全身掃描更方便於尋找全身病變之需求。更進一步看,所謂的cellular burdenFDG正子掃描來評估應該會比CTMRI更精準,因此,這項利器應該好好的運用以助於病情之改善,尤其是新的PET/CT Scanner更能發揮效益。

比起過去30年來傳統核醫學利用Ga-67 scan所得到豐碩的成果,FDG正子掃描除了價格較高之外所有鎵-67掃描之優點都具備了,包括疾病之範圍、嚴重度、偵測再發病變、期數再評估、區分病變是否仍然存活、療效追蹤,等。加上檢查的時辰可以從好幾天縮短為半天以內,病患也更舒適。加上儀器之精進,其診斷之敏感度與準確度遠高於鎵-67掃描,尤其是腹部與骨盆腔之病變為然。

整體而言,FDG正子掃描診斷之敏感度約79-99%,特異度100%。橫隔膜以上部位,FDG正子掃描比CT scan好,但是,橫隔膜以下部位則差不多。有學者指出FDG正子掃描改變了14-25%病患之處置方式,另外有學者報導有7-12%病患在做過FDG正子掃描後期數下降。由於正常骨髓與化療或放療後被活化的骨髓都會攝取FDG,因此,判讀上多少會有些困擾。化療後的追蹤是FDG正子掃描在淋巴瘤應用上很重要的部份,1999年一篇比利時的研究指出如果治療後原先病變消失也不再攝取FDG表示病情得到控制,而且,顯示預後最好。其次是還有殘留腫瘤組織存在不過並不會攝取FDG,最遭的是還有組織存在又會攝取FDG。這就是臨床上所謂uCR/CRu(uncertain Complete Response/Complete Response unconfirmed)的殘餘組織的判斷。這方面FDG正子掃描也是目前為止最可靠的一項診斷工具。

       有研究指出,FDG正子掃描的結果比IPI (International Prognostic Index)更能預知長期PFS (Progression-Free Survival)OS (Overall Survival)之結果。這也就是其陰性期望值高(98%)的一個應用。FDG正子掃描在淋巴瘤之診斷也不能說盡善盡美,對於低惡性度腫瘤之偵測就是其限制之一,一般而言,低惡性度腫瘤之FDG攝取率也較低。因此,如果要確認療效的話,最好還是要有一個治療前的掃描來做比較。 

黑色素瘤

       一般而言皮膚的黑色素瘤(melanoma)越厚的話其預後越差。然而,皮膚黑色素瘤的轉移往往很快又很難預料,即使是薄的黑色素瘤(小於1 mm 厚)也有15%的機率發生轉移。根據2001年最新版的AJCC (American Joint Committee on Cancer) 分期辦法,在第三期病患之細分當中轉移淋巴結之數目將列入考慮,也就是說轉移淋巴結的數目與預後有關。

       2001年美國保險給付全面開放有關黑色素瘤診斷、分期與再分期之使用。 事實上,除了FDG正子掃描之外並無任何一種單一的檢查方法可以涵蓋各種局部或遠方組織、器官之轉移病變而達到準確分期的要求。研究指出,就侷限性的原發病變之初次診斷而言由於局部淋巴結受侵犯之數量不多而且體積也小,因此,FDG正子掃描在找尋局部淋巴轉移之價值有限。FDG正子掃描在黑色素瘤第二期或者以上的病變的診斷已經證實有臨床效用。學者指出大約有三分之一以上的病患如果沒有加上FDG正子掃描的話他的分期結果便不夠正確。精確的診斷可以避免不必要的手術。有一篇針對黑色素瘤第三期病患之研究指出FDG正子掃描可以在20%的病患身上找出更多的病變出來,而造成15%病患治療上的改變。另一篇論文更指出FDG正子掃描比CT scan的敏感度高40%,其他研究也有類似的結論。總之,FDG正子掃描在黑色素瘤病患的使用上最重要的就是用來尋找未知的轉移病變,這包括剛診斷的病患懷疑有遠處轉移;手術治療過後的病患懷疑以遠處轉移的病變呈現再發的病情;已經證實有遠處轉移之病患在治療後要進行再分期以規劃進一步的內科或外科治療(圖一)。在1993-200310年間至少有七篇論文證實在那些可能有轉移病變的高危險群病患,FDG正子掃描是偵測遠方轉移病變最準確的檢查工具。在黑色素瘤病患之掃描判讀過程當中要注意的是切記要配合臨床資料來判讀。如此可以提高陽性期望值(positive predictive value)並減少偽陽性率。 

頭頸部腫瘤

      頭頸部腫瘤基本上是局部區域性的病變,它對於FDG的攝取率可以提供另一個有關腫瘤生長以及侵襲性的生物學上的特徵。學者之研究指出SUV值越高,治療之預後越差。局部或遠部轉移則是另一個不利存活的因素。FDG正子掃描在頭頸部腫瘤病患常常可以診斷出未曾預料到的第二種癌症(圖二),有的研究指出可高達18%

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